骨髓來源抑制細(xì)胞（MDSCs）是病理激活的中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞，具有較強的免疫抑制活性。它們與許多病理條件下的免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)有關(guān)，與癌癥的不良臨床結(jié)果密切相關(guān)。MDSCs與典型的中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞之間有著重要的區(qū)別，最新的研究描述了MDSCs在基因組和代謝方面的一些新特征，這些特征塑造了MDSC的具體功能，并有助于基于這些細(xì)胞的靶向治療，特別是在癌癥和自身免疫性疾病中。前者M(jìn)DSCs的功能使疾病惡化，后者M(jìn)DSCs可以限制疾病的嚴(yán)重程度。

在人類和小鼠中有兩大類MDSCs，根據(jù)其來源分別從粒細(xì)胞系和單核細(xì)胞系進(jìn)行分類，即粒細(xì)胞/多形核細(xì)胞MDSCs（PMN-MDSCs）和單核細(xì)胞MDSCs（M-MDSCs）。此外，一小群具有骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞特征的髓系前體細(xì)胞在人類中被發(fā)現(xiàn)，并被命名為“早期骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞"。這組細(xì)胞具有強大的免疫抑制功能，主要由髓系祖細(xì)胞和前體細(xì)胞組成，占MDSCs總數(shù)的不到5%。

免疫激活的病理狀態(tài)是MDSCs出現(xiàn)的共同特征，典型的骨髓細(xì)胞激活是對病原體和組織損傷的反應(yīng)，主要通過危險相關(guān)分子模式（DAMPs）、病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）和Toll樣受體（TLR）激活來驅(qū)動。相比之下，病理性激活是由于在癌癥、慢性感染或炎癥以及自身免疫性疾病的環(huán)境中，由于髓樣生長因子和炎癥信號的長期存在而引起的對髓系細(xì)胞的持續(xù)刺激。此類激活信號的實例包括細(xì)胞因子和各種生長因子，例如GM-CSF、M-CSF、IL-6、IL-1β、腺苷信號或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激信號。 

近年來，凝集素型氧化低密度脂蛋白受體1（LOX1）已成為人PMN-MDSCs的特異性標(biāo)記物，可用于鑒別腫瘤患者血液和腫瘤中的這些細(xì)胞。此外，通過檢測MHCⅡ的表達(dá)，可以將M-MDSCs與外周血單核細(xì)胞區(qū)分開來，此外，最近發(fā)現(xiàn)的新分子可能有助于進(jìn)一步描述這些細(xì)胞群。

MDSCs的主要特征是其抑制免疫應(yīng)答的能力，包括由T細(xì)胞、B細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。M-MDSCs和PMN-MDSCs具有抑制免疫應(yīng)答的關(guān)鍵生化特性，包括信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）表達(dá)上調(diào)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)、精氨酸酶1表達(dá)和S100A8/A9的表達(dá)。

它們還具有的特征，可能影響它們調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)不同方面的能力。例如，PMN-MDSCs優(yōu)先使用活性氧（ROS）、過氧亞硝酸鹽、精氨酸酶1和前列腺素E2（PGE2）來介導(dǎo)免疫抑制，而M-MDSCs使用一氧化氮（NO）、免疫抑制細(xì)胞因子（如IL-10和TGF-β）以及免疫調(diào)節(jié)分子（如PD-L1）的表達(dá)。

PMN-MDSCs與中性粒細(xì)胞相比具有不同的轉(zhuǎn)錄譜特征。具體而言，PMN-MDSCs表現(xiàn)出與細(xì)胞周期、自噬、G蛋白信號和CREB通路相關(guān)基因的高表達(dá)。中性粒細(xì)胞通過CD40、IL-1、IL-6、TLR和TNF途徑以及淋巴毒素-β受體信號顯示出與NF-κB信號相關(guān)基因的高表達(dá)。

M-MDSCs和單核細(xì)胞也具有不同的轉(zhuǎn)錄譜特征。M-MDSCs顯示與中性粒細(xì)胞功能相關(guān)的幾個基因上調(diào)，包括CXC趨化因子受體1（CXCR1）。PMN-MDSCs和M-MDSCs的基因特征之間存在大量重疊，表明中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞都可以獲得類似的免疫抑制特征。

CD84被鑒定為腫瘤中MDSCs的標(biāo)志物。CD84在從原發(fā)性腫瘤和脾臟分離的PMN-MDSCs中高水平表達(dá)，CD84高表達(dá)的MDSCs表現(xiàn)出T細(xì)胞抑制能力和活性氧生成增加。總之，MDSCs具有的轉(zhuǎn)錄譜，其特征是促炎和免疫抑制途徑的表達(dá)。區(qū)分MDSCs與傳統(tǒng)單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞對于設(shè)計針對MDSCs的有效療法至關(guān)重要。

代謝重編程是腫瘤的標(biāo)志之一。腫瘤細(xì)胞對其代謝進(jìn)行重編程以維持高能量需求，從而支持快速增殖、存活和分化。腫瘤微環(huán)境中營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣的競爭迫使免疫細(xì)胞適應(yīng)其代謝。MDSCs通過選擇代謝途徑來感知環(huán)境并作出反應(yīng)，以維持其抑制和促腫瘤功能。             

MDSCs的脂質(zhì)代謝

目前有充分的證據(jù)表明，MDSCs的脂質(zhì)代謝發(fā)生改變，這在其分化和功能中起著關(guān)鍵作用。

由清道夫受體CD36上調(diào)介導(dǎo)的脂質(zhì)攝取有利于從糖酵解轉(zhuǎn)變?yōu)橹舅嵫趸?/span>FAO），作為腫瘤相關(guān)MDSC的主要能量來源。CD36缺失或FAO抑制影響MDSCs的抑制功能，延緩腫瘤生長，提高化療和免疫治療的療效。

近年來，脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白2（FATP2）被認(rèn)為是PMN-MDSCs抑制功能的調(diào)節(jié)因子。FATP2負(fù)責(zé)花生四烯酸的攝取和隨后PGE2的合成。FATP2的抑制消除了PMN-MDSCs的抑制功能，提高了腫瘤免疫治療的療效。

MDSCs的葡萄糖代謝

MDSCs在分化和激活過程中表現(xiàn)出糖酵解、戊糖磷酸途徑和三羧酸循環(huán)的增加。糖酵解途徑的上調(diào)通過糖酵解中間產(chǎn)物磷酸烯醇式丙酮酸的抗氧化活性阻止ROS介導(dǎo)的凋亡，從而保護(hù)MDSCs免于凋亡并促進(jìn)其存活。

在缺氧條件下，缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF1α）的激活誘導(dǎo)MDSC從氧化磷酸化向糖酵解的轉(zhuǎn)變。HIF1α是腫瘤微環(huán)境中MDSCs分化和功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。HIF1α通過涉及CD45酪氨酸磷酸酶活性和STAT3活性下調(diào)的機(jī)制促進(jìn)M-MDSCs向腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的分化。

MDSCs的氨基酸代謝

MDSCs利用從微環(huán)境中去除精氨酸、色氨酸和半胱氨酸等必需代謝產(chǎn)物來調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能。精氨酸通過精氨酸酶1的上調(diào)而減少是MDSCs的T細(xì)胞抑制機(jī)制之一。通過NOS2的精氨酸分解代謝是MDSCs的另一個關(guān)鍵抑制機(jī)制，其釋放的過氧亞硝酸鹽可誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡以及抑制T細(xì)胞功能和遷移。IDO依賴的色氨酸代謝是MDSCs抑制免疫應(yīng)答的另一個途徑。MDSCs通過誘導(dǎo)IDO降低外部環(huán)境中色氨酸的水平，IDO將這種必需氨基酸分解為N-甲酰基犬尿氨酸。

雖然骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在組織中的壽命很短，但它們不斷地被招募到慢性炎癥部位，使它們能夠在這些部位產(chǎn)生持久的作用。然而，由于其在組織中的壽命較短，這些細(xì)胞在組織中的病理激活狀態(tài)很難逆轉(zhuǎn)。因此，有效的治療可以通過阻斷MDSCs的分化，抑制其向受影響組織的遷移，或者通過控制組織微環(huán)境來靶向治療。

影響MDSCs的募集

中性粒細(xì)胞和PMN-MDSCs向腫瘤的遷移主要由趨化因子受體CXCR2驅(qū)動。通過基因敲除CXCR2或用小分子CXCR2抑制劑阻斷PMN-MDSC向腫瘤的募集，可改善轉(zhuǎn)移性肉瘤的預(yù)后，并增強已建立腫瘤中抗PD-1治療的療效。

清除MDSCs

MDSCs是一種短命的細(xì)胞，不斷被替換并釋放到血液循環(huán)中。高更新率細(xì)胞的耗竭可能是一個挑戰(zhàn)，但有幾種方法提供了令人鼓舞的結(jié)果。化療藥物，如5-氟尿嘧啶、卡鉑、紫杉醇或吉西他濱，可以減少循環(huán)中的MDSCs的數(shù)量，促進(jìn)更強大的抗腫瘤免疫反應(yīng)，但這些藥物對MDSCs沒有特異性，影響所有快速增殖的細(xì)胞，包括抗腫瘤T細(xì)胞。

一種更精細(xì)的方法是使用抗體識別CD33，一種在人類髓系細(xì)胞表面表達(dá)的標(biāo)記物。在II期臨床試驗中，與毒素（ozogamicin）偶聯(lián)的單克隆抗CD33抗體（gemtuzumab）顯示出良好的去除表達(dá)CD33的MDSCs的效果。

CD33的識別已被用于血液惡性腫瘤中的CD16和IL-15三特異性殺傷受體（TriKE）。該分子（GTB-3550）交聯(lián)NK細(xì)胞表達(dá)的CD33和CD16，誘導(dǎo)ADCC和NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性和增殖。盡管GTB-3550已被證明可降低MDSC對TIGIT介導(dǎo)的NK細(xì)胞的抑制作用，但依賴ADCC的MDSCs缺失可能是另一種可能的作用機(jī)制。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的激活是MDSCs的特征，這使它們區(qū)別于單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑的激活誘導(dǎo)MDSC上DR5（一種TRAIL受體）的上調(diào)，靶向這個分子可以快速誘導(dǎo)MDSC凋亡。一種激動性DR5抗體DS-8273a也在一期臨床試驗中進(jìn)行了測試。這種治療具有良好的耐受性，并且在不同類型的晚期癌癥患者中誘導(dǎo)了MDSCs的選擇性減少，這與無進(jìn)展生存期的增加有關(guān)。

肝X受體（LXR）對MDSC的存活有顯著影響。LXR激活能夠通過載脂蛋白E（APOE）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)誘導(dǎo)荷瘤小鼠MDSCs的凋亡，從而顯著減少MDSC的數(shù)量。臨床前腫瘤模型對兩種LXR激動劑反應(yīng)良好：GW3956和RGX-104。RGX-104目前正在進(jìn)行一期臨床試驗，初步結(jié)果顯示，該藥能促進(jìn)T細(xì)胞活化，并能有效降低循環(huán)中PMN-MDSC和M-MDSC的數(shù)量。

MDSCs的重編程

阻斷MDSC的免疫抑制功能可提高抗腫瘤免疫應(yīng)答。早期研究表明，全反式維甲酸（ATRA）促進(jìn)小鼠和人MDSCs向巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的分化，并殺死PMN-MDSCs。在乳腺癌的臨床前模型中，通過ATRA治療去除MDSCs已被證明可以提高VEGFR2抑制劑作為抗血管生成治療的療效。

用FATP2抑制劑lipofermata治療小鼠可顯著減少腫瘤生長。此外，它與抗CTLA4抗體治療有協(xié)同作用。由于PGE2生物合成被認(rèn)為是FATP2的下游靶點，這些結(jié)果與PGE2在癌癥中作為T細(xì)胞功能的有效抑制劑的作用是一致的。

最近的研究表明，靶向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)的PERK通路可將腫瘤相關(guān)的M-MDSCs重新編程為具有抗腫瘤功能的細(xì)胞。在臨床前模型中，PERK的抑制增強了檢查點抑制劑的療效。另一種方法是靶向TOLLIP，TOLLIP是一種在骨髓細(xì)胞中表達(dá)的信號接合器分子，參與PMN-MDSCs獲得免疫抑制功能。盡管TOLLIP阻斷劑還沒有在研究中進(jìn)行測試，這些發(fā)現(xiàn)使TOLLIP成為癌癥免疫治療的一個有趣的靶點。

在早期的研究中，MDSCs通過抑制TH2型免疫反應(yīng)顯示出對哮喘和氣道炎癥的保護(hù)作用，TH2型免疫反應(yīng)是氣道炎癥的主要原因之一。將MDSCs過繼轉(zhuǎn)移到患有過敏性氣道炎癥的小鼠身上可降低疾病的嚴(yán)重程度。此外，MDSCs在干燥綜合征和關(guān)節(jié)炎的小鼠模型中也顯示出保護(hù)作用。

MDSCs也與炎癥性腸病的發(fā)生或進(jìn)展有關(guān)。在結(jié)腸炎癥的小鼠模型中，組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的使用通過誘導(dǎo)免疫抑制的MDSCs在結(jié)腸中積聚來降低疾病的嚴(yán)重性。此外，mTOR抑制劑和醋酸格拉替拉霉素（一種被批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性硬化癥的化合物）通過增強MDSCs的抑制功能在治療小鼠結(jié)腸炎模型中顯示出療效。

新的證據(jù)表明，MDSCs在許多病理環(huán)境中對形成免疫應(yīng)答起著關(guān)鍵作用。盡管我們已經(jīng)了解了這些細(xì)胞的關(guān)鍵基因轉(zhuǎn)錄譜和代謝特征，但是在臨床環(huán)境中鑒定和分析MDSCs的精確基因組特征仍有待建立。一個主要的挑戰(zhàn)將是確定PMN-MDSCs是否可以細(xì)分為具有特定功能特征的較小群體，或者它們是否代表不同于經(jīng)典中性粒細(xì)胞的離散單一群體；M-MDSCs也是如此。

最后，挑戰(zhàn)的仍然是如何最好地有選擇地針對MDSCs。或許在未來的幾年里，我們通過強有力的努力，可能會看到靶向這些細(xì)胞是否能改善不同疾病環(huán)境下的臨床結(jié)果。

參考文獻(xiàn)：

1.

Myeloid-derived suppressor cells in the era of increasing myeloid cell diversity. Nat Rev Immunol. 2021 Feb 1;1-14.